1 生物钟的起源与相关概念 18世纪，人们研究植物随地球自转而产生 24 h规律的自主震荡现象，提出生物钟概念。法国天文学家发现即使将含羞草放在1个密闭的盒子中它的叶子每 24 h仍然会开放和闭合，这使得生物学与地球物理学之间的关系得以认可。之后，其它光合生物以及几乎地球表面存在的所有生命形式均表现出相似的生理周期。科研工作者从他们的工作中总结出昼夜节律振荡器的主要标准，确定了生物钟的主要特征，即一个固定且持久的周期中夹杂着阳光、温度等环境信号的变化[1]。 研究表明，生物钟分子不仅存在于下丘脑视交叉上核(hypothalamic suprachiasmatic nucleus，SCN），而且几乎存在于所有细胞中。因此，科学工作者们提出了中枢生物钟（母钟）和外周生物钟（子钟）。中枢生物钟位于SCN，它可自主独立产生并维持日周期节律，由此发出的信息控制机体的行为和生理节律，包括运动、睡眠、体温和内分泌等全身的节律活动。SCN自身的节律性具有内在的遗传基础，同时又受到环境中光的影响(主要是夜光)。外周生物钟存在于除了SCN以外的多数组织，例如心脏、肝脏、胰腺、肾脏等，但是外周生物钟不能自主产生节律，而是由中枢生物钟控制下的各种神经、体液及其他信号因子直接或间接控制，从而调控效应器的节律[2-4]。因此，中枢生物钟和外周生物钟共同调节着昼夜节律的变化。 2 生物钟基因的种类及其调节机制 人体生物钟是由生物钟基因和蛋白质所构成。生物钟基因的种类繁多，在哺乳动物中，编码芳香烃受体核转运样蛋白1（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein-1，ARNT1）和生物钟循环输出蛋白（circadian locomotor output cycle kaput，CLOCK）是驱动细胞内生物钟的核心生物钟基因。相对的，编码隐花色素蛋白（cryptochrome，CRY）和周期蛋白（period，PER）是抑制细胞内生物钟的主要基因，其中CRY基因分为CRY1、CRY2两种亚型，PER基因则分为PER1、PER2、PER3三种亚型。其它生物钟基因还包括REV-ERB、ROR等[5]。上述基因形成多个转录-翻译反馈回路共同调节着生物节律。 非磷酸化的PER-CRY复合体抑制CLOCK-BMAL1的表达；随着PER-CRY复合体发生磷酸化，PER-CRY复合体则逐渐减少，使其对CLOCK-BMAL1的抑制作用减弱。再者，CLOCK-BMAL1亦可激活REV-ERB和ROR发生转录，REV-ERB和ROR可反过来调节BMAL1的表达。夜晚，CRY发生磷酸化使PER-CRY减少。生物钟基因使外周组织的分解与合成代谢过程及睡眠-觉醒、吸收-利用等日常行为周期得以协调[1]。 3 生物钟与糖尿病及糖尿病并发症 3.1 生物钟与糖尿病 随着经济的快速发展，人们的生活方式发生改变，生活水平不断提高，糖尿病患病率迅速增加，流行病学调查结果显示我国成年人糖尿病的患病率高达11.6%，糖尿病前期的患病率则高达50.1%[6]。糖尿病的患病率高，但知晓率、治疗率及达标率低。尽管目前已有较多药物用于糖尿病的治疗，但仍有部分患者治疗效果差，血糖控制不佳，并发心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病足等严重并发症，这类患者生活质量差、寿命缩短，且尚无有效根治的治疗方法，因此科研工作者们仍然致力于研究糖尿病及其并发症的发病机制和治疗方法。 我们在工作中可以观察到一些有趣的现象，例如相比清晨而言，在晚上做口服葡萄糖耐量实验更容易出现异常，这与胰岛素在晚上分泌减少以及胰岛素敏感性下降有关；我们熟知的“黎明现象”也是血糖周期性变化的有力证据。这说明血糖水平可能亦受生物钟节律的调控，目前大量动物实验及临床研究均证实了生物钟节律与糖尿病的相关性。 2010年发表于Nature的一项研究结果显示CLOCK基因或BMAL1基因敲除的小鼠均出现葡萄糖耐量异常，胰岛素分泌减少，且随着小鼠年龄的增长，胰岛细胞的大小和增殖出现缺陷[7]。另一项研究也同样发现通过敲除BMAL1基因而破坏小鼠的生物钟，该类小鼠不仅胰岛素分泌明显减少且胰岛素分泌节律发生紊乱，进而对敲除BMAL1基因的小鼠转基因表达同源化基因BMAL2，而后小鼠的胰岛素分泌功能及分泌节律得以恢复[8]。以上研究均能说明生物钟基因与糖尿病密切相关，生物钟基因可能成为糖尿病治疗的又一靶点。 生物钟基因能影响血糖水平，那么血糖水平是否能影响生物钟基因的表达呢？Tsuyoshi Hirota等[9]在对体外培养大鼠纤维细胞的研究结果发现，与在培养基中加入盐、丙酮酸、氨基酸、维生素相比，在培养基中加入葡萄糖（5.6 mmol/L）能下调生物钟基因PER1和PER2 mRNA水平表达。而在我们课题组对小鼠肾脏系膜细胞的研究中发现，高糖刺激后小鼠肾脏系膜细胞PER1，PER2等生物钟基因mRNA水平则呈高表达。尽管上述研究都肯定了血糖对生物钟基因表达水平的影响，但研究结果并不一致，我们猜测可能是在不同物种或不同细胞中，生物钟基因的表达受高糖的影响及作用机制可能不一致，因此需要在更多的物种或细胞中去观察高糖对生物钟基因的影响从而得出更为可靠研究结果。 众多临床研究表明，生物钟基因的多态性与糖尿病具有密切相关性。在对中国汉族人群进行的一项病例对照研究，以非糖尿病受试者为对照组，2型糖尿病患者为病例组，对生物钟基因CLOCK和BMAL1的单核苷酸多肽位点（single nucleotide polymorphisms，SNPs）进行基因型分型。对BMAL1基因选择8个SNPs位点进行基因分型，其中rs-GG在病例组中的频率显著高于对照组，提示BMAL1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性显著相关[10]。国外临床研究则证实CLOCK、PER2等生物钟基因多态性与2型糖尿病密切相关[11-12]。 换班工作者长期生活在与外部社会非同步的状态中，使得其昼夜节律失调，流行病学调查结果显示换班工作的年限与糖尿病患病率密切相关，同样前瞻性的研究结果亦发现，与日常工作相比，换班工作者发生2型糖尿病的风险更高[13]。在过去几十年中，越来越多的青年人甚至儿童发生2型糖尿病，研究学者认为无论是年长患者还是青年患者，位于SCN的生物钟均因睡眠周期紊乱和生物节律改变而失调。对于老年患者而言可能是神经元细胞的退变使中枢生物钟即SCN功能受损，对于年轻患者而言则可能是因为现代化的生活方式所导致的对外部及内部节律失去感知功能，例如晚睡和睡眠减少加之长期的代谢过剩改变了大脑对内部及外部环境刺激所作出的反应，这一改变的结果即生物钟节律紊乱，从而可能会导致代谢综合征和2型糖尿病[14]。除了2型糖尿病以外，Pappa KI等[15]学者的研究结果认为生物钟基因表达紊乱可能在妊娠期糖尿病病理过程中亦发挥了重要作用，该研究对比了正常妊娠组及妊娠期糖尿病患者外周血中生物钟基因mRNA表达水平变化，结果提示与正常妊娠女性相比，妊娠期糖尿病患者BMAL1，PER3，CRY2表达水平明显降低，其中PER3表达水平高低与血清糖化血红蛋白水平呈负相关。因此生物钟节律紊乱不仅与2型糖尿病发病增加密切相关，同时也可能是妊娠期糖尿病发病增加的重要危险因素。 综上所述，目前的动物实验和临床试验几乎都肯定了生物钟与糖尿病之间的相关性，且两者相互作用、相互影响。 3.2 生物钟参与糖尿病发病的机制 目前生物钟节律紊乱导致糖尿病发病率增加的机制尚不清楚，研究认为可能与生物钟节律紊乱介导的氧化应激有关。糖尿病的发生与细胞发生氧化应激相关已被学者们公认，如果生物钟节律紊乱能够导致氧化应激的发生，那么也不难理解生物钟紊乱可导致糖尿病的发生。将小鼠胰岛β细胞暴露于11.1 mmol/L的培养基10 min后，BMAL1基因敲除的胰岛β细胞产生的ROS明显高于普通胰岛β细胞，这说明BMAL1基因的缺失足以导致胰岛β细胞ROS的蓄积，BMAL1基因是阻止胰岛β细胞产生ROS所必须的基因[16]。同样，生物钟基因PER2也被证实与氧化应激密切相关[17]。因此，生物钟基因表达变化可能通过氧化应激机制参与糖尿病的发生、发展。 3.3 生物钟与糖尿病并发症 我们在临床工作中已经观察到血压也呈现出昼夜节律变化，夜间处于睡眠状态时血压下降，而在白天处于觉醒状态时血压升高，清晨和下午会分别出现一次血压高峰，我们称之为“勺状血压”。当血压节律出现异常，夜间血压下降程度小于平均血压的10%时我们称之为“非勺状血压”。糖尿病患者的血压常常出现昼夜节律异常，夜间血压下降程度不足平均血压的10%[18-19]，即非勺状血压，这类患者较夜间睡眠状态血压下降达到或超过10%的患者更容易出现左心室肥厚，微量蛋白尿和中风[20-22]，因此生物钟节律异常可能与糖尿病并发症亦有密切相关性。研究发现与普通糖尿病小鼠相比，生物钟紊乱的糖尿病小鼠不仅血糖水平明显增加，且肾重系数、尿蛋白定量、血肌酐水平均有不同程度的增加，这说明在糖尿病的基础上，生物钟紊乱不仅可使血糖水平明显升高，还可能导致糖尿病肾病发病率的增加[2]。敲除PER2基因的小鼠视网膜内皮型一氧化氮酶减少、无细胞毛细血管增加、毛细血管通透性增加、TGF β及其下游的炎症介质增加[23]，因此小鼠生物钟基因PER2的缺失可能对视网膜血管病变有重要影响，参与糖尿病视网膜病变的发生。生物钟节律除了与上述糖尿病微血管病变相关外，可能与糖尿病大血管病变也密切相关。生物钟基因CLOCK可能通过调节细胞粘附功能影响动脉粥样硬化的发生发展[24],与正常对照组相比，db/db小鼠动脉血压、心率及自主活动的昼夜节律紊乱，同时db/db小鼠动脉血管中的生物钟基因BMAL1表达明显受抑制，因此研究者认为db/db小鼠动脉血压、心率及自主活动的昼夜节律发生紊乱与动脉血管中的BMAL1表达受到抑制相关[25]。根据上述研究结果不难看出生物钟节律不仅与糖尿病相关，且与糖尿病并发症密切相关。 3.4 生物钟基因：糖尿病治疗的靶点 我们熟知的糖尿病治疗药物二甲双胍目前已成为2型糖尿病治疗的一线药物，现在研究发现二甲双胍对生物钟系统亦有影响。在Maayan B等[26]的研究中发现二甲双胍可以激活肝脏中酪蛋白酶Ⅰα（casein kinaseⅠα，CKⅠα）和肌肉中CKⅠε，CKⅠα和CKⅠε是已知的生物钟正向环路的调控组件，从而驱动细胞内生物钟的核心基因CLOCK及BMAL1。另一项对db/db小鼠及高脂饮食小鼠的研究发现，该类小鼠脂肪组织中的腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK）活性降低，烟酰胺酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）及沉默信息调节因子1（silent information regulation 1，SIRT1）的表达明显下降，且与抑制核心生物钟组件CLOCK及BMAL1的表达相关。在使用二甲双胍治疗后，AMPK的活性增高，NAMPT、SIRT1及生物钟组件表达增加，二甲双胍可能通过AMPK-NAMPT-SIRT1途径介导生物钟组件的改变[27]。上述研究提示二甲双胍通过作用于生物钟基因或组件从而发挥作用。 除了二甲双胍外，其它降糖药物的作用机制亦与生物钟密切相关，例如胰岛素增敏剂罗格列酮可通过PPAR-γ抑制肝脏生物钟基因的表达改善血糖[28]。近年来，研究亦发现糖尿病治疗的新药物GLP-1受体激动剂利拉鲁肽亦能通过激活AMPK信号通路恢复胰岛β细胞内在生物钟节律从而改善胰岛β细胞功能、延缓糖尿病进展[29]。另外，目前尚处于动物研究实验阶段的生物钟REV-ERB激动剂可以显著降低高脂诱导肥胖小鼠的高血脂和高血糖[30]，细胞实验发现调节CRY基因的小分子KL001可以抑制胰高血糖素的分泌从而降低血糖[31]。 因此无论是传统的降糖药物二甲双胍、罗格列酮，或是新降糖药物GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，还是尚处于细胞和动物实验中的药物，其作用机制均与调控生物钟相关基因或组件息息相关，生物钟基因显然已成为糖尿病治疗的新靶点。 4 总结及展望 生物钟基因与糖尿病及其并发症的相关性已被科学工作者们所公认，生物钟节律紊乱成为糖尿病及其并发症的又一大重要危险因素，而血糖水平亦可影响生物钟基因的表达。但目前生物钟节律与糖尿病及其并发症相互作用的机制尚未完全阐明，例如在不同物种、不同细胞中血糖水平与生物钟节律是如何相互影响的？中枢生物钟和外周生物钟是如何相互作用的？因此我们期待更多关于生物钟节律与糖尿病及其并发症的研究，为糖尿病及其并发症治疗提供新靶点和治疗药物。 1 生物钟的起源与相关概念 18世纪，人们研究植物随地球自转而产生 24 h规律的自主震荡现象，提出生物钟概念。法国天文学家发现即使将含羞草放在1个密闭的盒子中它的叶子每 24 h仍然会开放和闭合，这使得生物学与地球物理学之间的关系得以认可。之后，其它光合生物以及几乎地球表面存在的所有生命形式均表现出相似的生理周期。科研工作者从他们的工作中总结出昼夜节律振荡器的主要标准，确定了生物钟的主要特征，即一个固定且持久的周期中夹杂着阳光、温度等环境信号的变化[1]。 研究表明，生物钟分子不仅存在于下丘脑视交叉上核(hypothalamic suprachiasmatic nucleus，SCN），而且几乎存在于所有细胞中。因此，科学工作者们提出了中枢生物钟（母钟）和外周生物钟（子钟）。中枢生物钟位于SCN，它可自主独立产生并维持日周期节律，由此发出的信息控制机体的行为和生理节律，包括运动、睡眠、体温和内分泌等全身的节律活动。SCN自身的节律性具有内在的遗传基础，同时又受到环境中光的影响(主要是夜光)。外周生物钟存在于除了SCN以外的多数组织，例如心脏、肝脏、胰腺、肾脏等，但是外周生物钟不能自主产生节律，而是由中枢生物钟控制下的各种神经、体液及其他信号因子直接或间接控制，从而调控效应器的节律[2-4]。因此，中枢生物钟和外周生物钟共同调节着昼夜节律的变化。 2 生物钟基因的种类及其调节机制 人体生物钟是由生物钟基因和蛋白质所构成。生物钟基因的种类繁多，在哺乳动物中，编码芳香烃受体核转运样蛋白1（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein-1，ARNT1）和生物钟循环输出蛋白（circadian locomotor output cycle kaput，CLOCK）是驱动细胞内生物钟的核心生物钟基因。相对的，编码隐花色素蛋白（cryptochrome，CRY）和周期蛋白（period，PER）是抑制细胞内生物钟的主要基因，其中CRY基因分为CRY1、CRY2两种亚型，PER基因则分为PER1、PER2、PER3三种亚型。其它生物钟基因还包括REV-ERB、ROR等[5]。上述基因形成多个转录-翻译反馈回路共同调节着生物节律。 非磷酸化的PER-CRY复合体抑制CLOCK-BMAL1的表达；随着PER-CRY复合体发生磷酸化，PER-CRY复合体则逐渐减少，使其对CLOCK-BMAL1的抑制作用减弱。再者，CLOCK-BMAL1亦可激活REV-ERB和ROR发生转录，REV-ERB和ROR可反过来调节BMAL1的表达。夜晚，CRY发生磷酸化使PER-CRY减少。生物钟基因使外周组织的分解与合成代谢过程及睡眠-觉醒、吸收-利用等日常行为周期得以协调[1]。 3 生物钟与糖尿病及糖尿病并发症 3.1 生物钟与糖尿病 随着经济的快速发展，人们的生活方式发生改变，生活水平不断提高，糖尿病患病率迅速增加，流行病学调查结果显示我国成年人糖尿病的患病率高达11.6%，糖尿病前期的患病率则高达50.1%[6]。糖尿病的患病率高，但知晓率、治疗率及达标率低。尽管目前已有较多药物用于糖尿病的治疗，但仍有部分患者治疗效果差，血糖控制不佳，并发心血管疾病、糖尿病肾病、糖尿病足等严重并发症，这类患者生活质量差、寿命缩短，且尚无有效根治的治疗方法，因此科研工作者们仍然致力于研究糖尿病及其并发症的发病机制和治疗方法。 我们在工作中可以观察到一些有趣的现象，例如相比清晨而言，在晚上做口服葡萄糖耐量实验更容易出现异常，这与胰岛素在晚上分泌减少以及胰岛素敏感性下降有关；我们熟知的“黎明现象”也是血糖周期性变化的有力证据。这说明血糖水平可能亦受生物钟节律的调控，目前大量动物实验及临床研究均证实了生物钟节律与糖尿病的相关性。 2010年发表于Nature的一项研究结果显示CLOCK基因或BMAL1基因敲除的小鼠均出现葡萄糖耐量异常，胰岛素分泌减少，且随着小鼠年龄的增长，胰岛细胞的大小和增殖出现缺陷[7]。另一项研究也同样发现通过敲除BMAL1基因而破坏小鼠的生物钟，该类小鼠不仅胰岛素分泌明显减少且胰岛素分泌节律发生紊乱，进而对敲除BMAL1基因的小鼠转基因表达同源化基因BMAL2，而后小鼠的胰岛素分泌功能及分泌节律得以恢复[8]。以上研究均能说明生物钟基因与糖尿病密切相关，生物钟基因可能成为糖尿病治疗的又一靶点。 生物钟基因能影响血糖水平，那么血糖水平是否能影响生物钟基因的表达呢？Tsuyoshi Hirota等[9]在对体外培养大鼠纤维细胞的研究结果发现，与在培养基中加入盐、丙酮酸、氨基酸、维生素相比，在培养基中加入葡萄糖（5.6 mmol/L）能下调生物钟基因PER1和PER2 mRNA水平表达。而在我们课题组对小鼠肾脏系膜细胞的研究中发现，高糖刺激后小鼠肾脏系膜细胞PER1，PER2等生物钟基因mRNA水平则呈高表达。尽管上述研究都肯定了血糖对生物钟基因表达水平的影响，但研究结果并不一致，我们猜测可能是在不同物种或不同细胞中，生物钟基因的表达受高糖的影响及作用机制可能不一致，因此需要在更多的物种或细胞中去观察高糖对生物钟基因的影响从而得出更为可靠研究结果。 众多临床研究表明，生物钟基因的多态性与糖尿病具有密切相关性。在对中国汉族人群进行的一项病例对照研究，以非糖尿病受试者为对照组，2型糖尿病患者为病例组，对生物钟基因CLOCK和BMAL1的单核苷酸多肽位点（single nucleotide polymorphisms，SNPs）进行基因型分型。对BMAL1基因选择8个SNPs位点进行基因分型，其中rs-GG在病例组中的频率显著高于对照组，提示BMAL1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性显著相关[10]。国外临床研究则证实CLOCK、PER2等生物钟基因多态性与2型糖尿病密切相关[11-12]。 换班工作者长期生活在与外部社会非同步的状态中，使得其昼夜节律失调，流行病学调查结果显示换班工作的年限与糖尿病患病率密切相关，同样前瞻性的研究结果亦发现，与日常工作相比，换班工作者发生2型糖尿病的风险更高[13]。在过去几十年中，越来越多的青年人甚至儿童发生2型糖尿病，研究学者认为无论是年长患者还是青年患者，位于SCN的生物钟均因睡眠周期紊乱和生物节律改变而失调。对于老年患者而言可能是神经元细胞的退变使中枢生物钟即SCN功能受损，对于年轻患者而言则可能是因为现代化的生活方式所导致的对外部及内部节律失去感知功能，例如晚睡和睡眠减少加之长期的代谢过剩改变了大脑对内部及外部环境刺激所作出的反应，这一改变的结果即生物钟节律紊乱，从而可能会导致代谢综合征和2型糖尿病[14]。除了2型糖尿病以外，Pappa KI等[15]学者的研究结果认为生物钟基因表达紊乱可能在妊娠期糖尿病病理过程中亦发挥了重要作用，该研究对比了正常妊娠组及妊娠期糖尿病患者外周血中生物钟基因mRNA表达水平变化，结果提示与正常妊娠女性相比，妊娠期糖尿病患者BMAL1，PER3，CRY2表达水平明显降低，其中PER3表达水平高低与血清糖化血红蛋白水平呈负相关。因此生物钟节律紊乱不仅与2型糖尿病发病增加密切相关，同时也可能是妊娠期糖尿病发病增加的重要危险因素。 综上所述，目前的动物实验和临床试验几乎都肯定了生物钟与糖尿病之间的相关性，且两者相互作用、相互影响。 3.2 生物钟参与糖尿病发病的机制 目前生物钟节律紊乱导致糖尿病发病率增加的机制尚不清楚，研究认为可能与生物钟节律紊乱介导的氧化应激有关。糖尿病的发生与细胞发生氧化应激相关已被学者们公认，如果生物钟节律紊乱能够导致氧化应激的发生，那么也不难理解生物钟紊乱可导致糖尿病的发生。将小鼠胰岛β细胞暴露于11.1 mmol/L的培养基10 min后，BMAL1基因敲除的胰岛β细胞产生的ROS明显高于普通胰岛β细胞，这说明BMAL1基因的缺失足以导致胰岛β细胞ROS的蓄积，BMAL1基因是阻止胰岛β细胞产生ROS所必须的基因[16]。同样，生物钟基因PER2也被证实与氧化应激密切相关[17]。因此，生物钟基因表达变化可能通过氧化应激机制参与糖尿病的发生、发展。 3.3 生物钟与糖尿病并发症 我们在临床工作中已经观察到血压也呈现出昼夜节律变化，夜间处于睡眠状态时血压下降，而在白天处于觉醒状态时血压升高，清晨和下午会分别出现一次血压高峰，我们称之为“勺状血压”。当血压节律出现异常，夜间血压下降程度小于平均血压的10%时我们称之为“非勺状血压”。糖尿病患者的血压常常出现昼夜节律异常，夜间血压下降程度不足平均血压的10%[18-19]，即非勺状血压，这类患者较夜间睡眠状态血压下降达到或超过10%的患者更容易出现左心室肥厚，微量蛋白尿和中风[20-22]，因此生物钟节律异常可能与糖尿病并发症亦有密切相关性。研究发现与普通糖尿病小鼠相比，生物钟紊乱的糖尿病小鼠不仅血糖水平明显增加，且肾重系数、尿蛋白定量、血肌酐水平均有不同程度的增加，这说明在糖尿病的基础上，生物钟紊乱不仅可使血糖水平明显升高，还可能导致糖尿病肾病发病率的增加[2]。敲除PER2基因的小鼠视网膜内皮型一氧化氮酶减少、无细胞毛细血管增加、毛细血管通透性增加、TGF β及其下游的炎症介质增加[23]，因此小鼠生物钟基因PER2的缺失可能对视网膜血管病变有重要影响，参与糖尿病视网膜病变的发生。生物钟节律除了与上述糖尿病微血管病变相关外，可能与糖尿病大血管病变也密切相关。生物钟基因CLOCK可能通过调节细胞粘附功能影响动脉粥样硬化的发生发展[24],与正常对照组相比，db/db小鼠动脉血压、心率及自主活动的昼夜节律紊乱，同时db/db小鼠动脉血管中的生物钟基因BMAL1表达明显受抑制，因此研究者认为db/db小鼠动脉血压、心率及自主活动的昼夜节律发生紊乱与动脉血管中的BMAL1表达受到抑制相关[25]。根据上述研究结果不难看出生物钟节律不仅与糖尿病相关，且与糖尿病并发症密切相关。 3.4 生物钟基因：糖尿病治疗的靶点 我们熟知的糖尿病治疗药物二甲双胍目前已成为2型糖尿病治疗的一线药物，现在研究发现二甲双胍对生物钟系统亦有影响。在Maayan B等[26]的研究中发现二甲双胍可以激活肝脏中酪蛋白酶Ⅰα（casein kinaseⅠα，CKⅠα）和肌肉中CKⅠε，CKⅠα和CKⅠε是已知的生物钟正向环路的调控组件，从而驱动细胞内生物钟的核心基因CLOCK及BMAL1。另一项对db/db小鼠及高脂饮食小鼠的研究发现，该类小鼠脂肪组织中的腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK）活性降低，烟酰胺酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）及沉默信息调节因子1（silent information regulation 1，SIRT1）的表达明显下降，且与抑制核心生物钟组件CLOCK及BMAL1的表达相关。在使用二甲双胍治疗后，AMPK的活性增高，NAMPT、SIRT1及生物钟组件表达增加，二甲双胍可能通过AMPK-NAMPT-SIRT1途径介导生物钟组件的改变[27]。上述研究提示二甲双胍通过作用于生物钟基因或组件从而发挥作用。 除了二甲双胍外，其它降糖药物的作用机制亦与生物钟密切相关，例如胰岛素增敏剂罗格列酮可通过PPAR-γ抑制肝脏生物钟基因的表达改善血糖[28]。近年来，研究亦发现糖尿病治疗的新药物GLP-1受体激动剂利拉鲁肽亦能通过激活AMPK信号通路恢复胰岛β细胞内在生物钟节律从而改善胰岛β细胞功能、延缓糖尿病进展[29]。另外，目前尚处于动物研究实验阶段的生物钟REV-ERB激动剂可以显著降低高脂诱导肥胖小鼠的高血脂和高血糖[30]，细胞实验发现调节CRY基因的小分子KL001可以抑制胰高血糖素的分泌从而降低血糖[31]。 因此无论是传统的降糖药物二甲双胍、罗格列酮，或是新降糖药物GLP-1受体激动剂利拉鲁肽，还是尚处于细胞和动物实验中的药物，其作用机制均与调控生物钟相关基因或组件息息相关，生物钟基因显然已成为糖尿病治疗的新靶点。 4 总结及展望 生物钟基因与糖尿病及其并发症的相关性已被科学工作者们所公认，生物钟节律紊乱成为糖尿病及其并发症的又一大重要危险因素，而血糖水平亦可影响生物钟基因的表达。但目前生物钟节律与糖尿病及其并发症相互作用的机制尚未完全阐明，例如在不同物种、不同细胞中血糖水平与生物钟节律是如何相互影响的？中枢生物钟和外周生物钟是如何相互作用的？因此我们期待更多关于生物钟节律与糖尿病及其并发症的研究，为糖尿病及其并发症治疗提供新靶点和治疗药物。